Nature：AlphaFold和AI核糖体折叠革命的下一步是什么

实验断定的在结构上。然而，AlphaFold2 的近据资料分析结果平均来知道与经验在结构上相当。曾经非常吻合 DeepMind 何时时会广泛提供者该的软件或其近据资料分析结果，因此深入研究临时工人员来来进行 Jumper公由此可知讲话当中的近据资料，以及他们自己的见解，研发了自己的计算机系统物件，指做RoseTTAFold。

然后在2021年7年初15日，描述 RoseTTAFold 和 AlphaFold2 的期刊显现了，以及免费提供者的由此可知源示例和专家学者运行自己发行版的物件所须要的其他近据资料。一周后，DeepMind 宣告它不太似乎用 AlphaFold 近据资料分析了趋同制造的基本上所有氨基酸的在结构上，以及其他20种被广泛深入研究的有机体体的整个"氨基酸两组"，如大鼠和大肠杆菌；还有总共有极低达365,000个在结构上。DeepMind 还将这些近据资料公研披露到由坐落英国安克斯顿的EMBL欧洲有机体近据资料学深入研究所 (EMBL-EBI) 维护的目录当中。这个目录后来不太似乎增加到了近一百万个在结构上。

对氨基酸两组的探究：来自PDB和AlphaFold的有所不同物种在结构上的百分比柱状图

当年，DeepMind 开发计划披露多达极低达1亿的近据资料分析在结构上。这基本上是所有未知氨基酸的一半；还有比氨基酸目录 (PDB) 在结构上库当中科学实验断定的氨基酸近量多出近百倍。

AlphaFold 调遣了深度修习神经系统的网络：近值架构的素材来自于脑的神经系统线路，以辨别近据资料当中的模的单。它不太似乎在 PDB 和其他目录当中的近十万个科学实验断定的氨基酸在结构上和多肽上来进行了培训。面对一个原先的多肽，它首先寻找目录当中的涉及多肽，这可以标识排斥于独自一人趋同的残基，说明了它们在贴图空间当中很接近。现有涉及氨基酸的在结构上提供者了另一种原先方法来估计原先多肽当中残基对二者之间的距离。

AlphaFold 在先前对残基来进行贴图建模时来回迭代来自这些平行关键点的藏身之处，非常断更原先其估计值。专家学者们知道，该的软件在机械修习深入研究当中的原先思路的运用看来是 AlphaFold 如此出色的原因；还有相当多是它原则上了一种被指做"注意力"的计算机系统机制，以断定哪些残基相互连接在任何时候对其任务来知道是最突出的。

该的网络对涉及氨基酸多肽近据资料的依赖这样一来 AlphaFold 有一些限制。它不是被设计者来近据资料分析基因突变的阻碍，比如那些导致性疾病的基因突变，对氨基酸的在结构上。它也不时会被培训来断定氨基酸在存在其他交互作用的氨基酸或分子会 (如抑制剂) 的情况如何偏离在结构上。但是它的建模带有得分，可以衡量的网络在近据资料分析氨基酸的每个残基两节方面的信心；还有而且深入研究临时工人员早就微调 AlphaFold 的示例以缩小其意志力。

据 DeepMind 指，到目前为止，不太似乎有40多万人原则上了 EMBL-EBI 的 AlphaFold 目录。还有一些 AlphaFold 的"超级用户"：深入研究临时工人员在自己的客户端上设置了该的软件，或者转向基于云的 AlphaFold 发行版，以近据资料分析 EMBL-EBI 目录当中不时会的在结构上，或者为该物件设想原先的用途。

解决问题在结构上问题

昆虫学家们不太似乎对 AlphaFold 解决问题在结构上的意志力印象深刻。"爱尔兰奥尔堡医该大学的在结构上昆虫学家 Thomas Boesen 知道："根据我到目前为止所看到的，我更加信任 AlphaFold。该的软件不太似乎顺利地近据资料分析了Boesen当区域内不太似乎断定但尚未确认的氨基酸的在结构上"，他知道，"这对我来知道是一个太大的验证。他和奥尔堡微有机体生态学家 Tina Šantl-Temkiv 早就原则上 AlphaFold 对有助于冰的形成的微有机体氨基酸的在结构上来进行建模；还有这似乎有助于云当中冰的冷却效应；还有因为昆虫学家还不能通过科学实验全然断定这些在结构上。

爱丁堡医该大学的氨基酸有机体近据资料学家 Arne Elofsson 知道，只要一个氨基酸蜷缩成一个定义明确的贴图在结构上；还有而不是所有的；还有AlphaFold 的近据资料分析就很难被击退。"这是一个一键的单技术细节，似乎是你要想得到的最好的建模。"

在 AlphaFold 不太坚强的偏远地区，"它更加善于去找你什么时候它无一例外"，Elofsson 知道。在这种情况，近据资料分析的在结构上似乎十分相似漂浮的那不勒斯面条。这通常对应于氨基酸当中缺乏断定在结构上的周边地区，至少在孤立的情况是如此。这种只不过上无序的周边地区；还有约占去趋同氨基酸两组的三分之一；还有似乎只有在另一个分子会 (如频率帮手) 显现时则看来明确。

好的、坏的和丑的：图形辨识了AlphaFold近据资料分析的有所不同精准度和信心估计

伦敦癌症深入研究所的近值昆虫学家 Norman Davey 知道，"AlphaFold 标识无序时是常的意志力对他深入研究这些周边地区的特性的临时工来知道是一个基本上的偏离"，他知道，"我们的近据资料分析质量尽快有了极大的提极低，而我们不时会蒙受任何决心。"

AlphaFold 将氨基酸在结构上转储到 EMBL-EBI 目录当中的要用法也尽快被投入原则上。Orengo 的的团队早就关键字它，以断定原先的氨基酸种类 (不所须要通过科学实验验证) ，并且不太似乎辨认出了近百个，也许是近千个潜在的原先氨基酸后代，缩小了科学研究对氨基酸外型和基本功能的认识。在另一项临时工当中，该的团队早就关键字从海洋有机体和污泥当中获取的DNA多肽目录，以先前标识原先的消化铝的酶。深入研究临时工人员来来进行 AlphaFold 迅速估算出近千种氨基酸的在结构上，决心较好地探究酶如何趋同以分解铝，并如何改进它们。

马萨诸塞州马里兰州哈佛医该大学的趋同昆虫学家 Sergey Ovchinnikov 知道，将任何氨基酸字节基因多肽转化为似乎在结构上的意志力应该对趋同深入研究相当多坚实。深入研究临时工人员通过相比较基因多肽来断定有机体体及其基因在有所不同物种间的关系。对于远距离涉及的基因，相比较似乎很难见到趋同的直系亲属，因为多肽不太似乎引发了太大的变动。但是通过相比较氨基酸在结构上；还有其变动往往不时会基因多肽那么快；还有深入研究临时工人员也许必需辨认出被忽视的16世纪关系。"苏黎世瓦莱州理工该大学的近值昆虫学家 Pedro Beltrao 知道："这为深入研究氨基酸的趋同和生命的源自提供者了一个极极低的但他却。"

为了检测这个想法，由首尔国立医该大学近值昆虫学家 Martin Steinegger 主导的一个的团队和他的同事原则上他们研发的一个物件，指做 Foldseek，在 EMBL-EBI 的 AlphaFold 目录当中寻找 SARS-CoV-2 的 RNA 复制酶的直系亲属。这次关键字辨认出了基本上未被辨认出的似乎的中古时代直系亲属，包含粘菌在内的所有激酶有机体的氨基酸，这些氨基酸在其贴图在结构上上十分相似被指做逆转录酶的酶，艾滋病毒等病毒来来进行这些酶将 RNA 复制到 DNA 当中，尽管在性状多肽水平上基本上不时会十分相似。

科学实验他的学生

对于想断定一个特定氨基酸的详尽在结构上的科学研究来知道，AlphaFold近据资料分析不一定是一个直接的技术细节。相反，它提供者了一个下一步的近似值，可以通过科学实验来验证或完善；还有它本身也有助于明白科学实验近据资料。例如，来自X射线晶体学的原始近据资料以X射线衍射的模的单显现。通常情况，科学研究所须要对氨基酸的在结构上有一个下一步的暗示，以解释这些花纹。英国剑桥医该大学的在结构上昆虫学家 Randy Read 知道，基本上，他们经常从 PDB 当中的涉及氨基酸当中重新组合近据资料，或者原则上科学实验原先方法，他的科学研究室最初深入研究这些原先方法当中的一些。Read 知道，从前，AlphaFold 的近据资料分析不太似乎使这些原先方法对于大多近X射线模的单来知道看来不时会应该，他的科学研究室早就决心在科学实验建模当中较好地来来进行 AlphaFold。"我们不太似乎全然重原先断定了我们的深入研究全面性。"

他和其他深入研究临时工人员不太似乎原则上 AlphaFold 从X射线近据资料当中断定了晶体在结构上，而这些近据资料如果不时会一个合适的起始建模是很难解释的。Read 科学研究室的前博士后 Claudia Millán Nebot 知道："人们早就解决问题那些多年来未被解决问题的在结构上"，她从前在剑桥的分析新公司 SciBite 临时工。她可不计时会有大量的原先氨基酸在结构上送交给 PDB，这在太大程度上是 AlphaFold 的结果。

最初从事低温电镜的科学研究室也是如此，低温电镜可以看到闪冻氨基酸的照片。北卡罗来纳医该大学教堂山分校的在结构上昆虫学家和药学家 Bryan Roth 知道，在某些情况，AlphaFold 的建模精准地近据资料分析了指做G-酶多肽肽(GPCRs) 的氨基酸的独特特征，而其他近值物件却看看了。他知道："它看来知道很适合于生成第一个建模，然后我们用一些科学实验近据资料对其来进行完善。这为我们节约了一些整整"。

但 Roth 补足知道，AlphaFold 非常心里那么精准。他知道，在他的科学研究室不太似乎解决问题但尚未发表的几十个 GPCR 在结构上当中，左右有一半的整整，AlphaFold 的在结构上是相当好的，而另一半的整整对我们的目的来知道或多或少是所谓的"。他知道，在某些情况，AlphaFold 标示的近据资料分析具有很极低的准确性，但科学实验在结构上辨识它是错误的。即使该的软件是时是确的，它也不能模拟一个氨基酸与抑制剂或其他大分子会 (共价键) 混合时的仿佛，这似乎时会大大偏离在结构上。这种发出使 Roth 怀疑 AlphaFold 对抑制剂辨认出有多大作用。

在抑制剂辨认出临时工当中，原则上近值对接的软件来筛选近十亿的大分子会，以见到一些似乎与氨基酸混合的大分子会；还有这是它们似乎成为依赖于抑制剂的一个迹象，这一点愈来愈普遍。Roth 从前时是与加州医该大学旧金山分校的抑制剂微有机体学家 Brian Shoichet 合作，看看 AlphaFold 的近据资料分析与科学实验断定的在结构上在这项临时工当中如何相比较。

Shoichet 知道，他们将临时工限定在 AlphaFold 的近据资料分析与科学实验在结构上相吻合的氨基酸上。但即使在这些情况，对接的软件也时会为科学实验在结构上和 AlphaFold 提供者有所不同的 hit，这说明了微小的差异似乎很不可忽视。“这非常这样一来我们不时会见到原先的共价键，我们只时会见到有所不同的共价键，”Shoichet 知道。他的的团队从前早就合成原则上 AlphaFold 在结构上标识的潜在抑制剂，并在科学研究室当中检测它们的活性。

政治性悲观

Shoichet 知道，医药新公司和有机体新科技新公司的深入研究临时工人员对 AlphaFold 在为了让抑制剂辨认出方面的潜力不已兴奋。"关键的悲观主义是我要描述的。" 2021年11年初，DeepMind 大受欢迎了自己的控股公司新公司 IsoMorphic Labs，主旨将 AlphaFold 和其他 AI 物件用于抑制剂辨认出。但该新公司对其开发计划详述。

Karen Akinsanya 在公司总部坐落纽约的抑制剂辨认出新公司 Schrödinger 主导外科手术抑制剂的研发，该新公司还披露了化学模拟的软件，她知道她和她的同事不太似乎在原则上 AlphaFold 在结构上，包含 GPCRs，来进行绑定筛选和候选抑制剂的化合物设计者方面取得了一些顺利。她辨认出，就像科学实验在结构上一样，所须要额外的的软件来探究残基侧链的细节或单个氢原子似乎所在的位置。一旦毕竟这一点， AlphaFold 在结构上已被断言足以他的学生抑制剂辨认出；还有在某些情况。

"很难知道'这是万能的'，因为你可以对一个在结构上要用得更加好，所以它明显原则上于所有在结构上"。Akinsanya 知道："显然不是这样。她和她的同事们辨认出，AlphaFold 的精准度近据资料分析非常能说明了一个在结构上是否对在此之后的抑制剂筛选依赖于。她知道，AlphaFold 在结构上将忘记不时会全然取代抑制剂辨认出当中的科学实验性在结构上。但它们似乎时会通过补足科学实验原先方法来加快这一更进一步。

对 AlphaFold 不已好奇的抑制剂研发者在1年初份收到了好消息，DeepMind 复职了对其用于零售业运用的一个关键限制。当该新公司在2021年7年初披露 AlphaFold 的示例时，它曾法规，运行 AlphaFold 神经系统的网络所须要的参近或权重；还有在近十万个氨基酸在结构上和多肽上培训的网络的最终结果；还有只能用于非零售业用途。Akinsanya 知道，这对工业基本要素的一些人来知道是一个困难重重，当 DeepMind 偏离见解时，显现了"兴奋的浪潮"。(RoseTTAFold也有类似的限制，其研发者之一Ovchinnikov知道。但下一个发行版将是全然由此可知源的)。

计算机系统物件不仅偏离了科学研究断定氨基酸外型的方的单。一些深入研究临时工人员早就原则上它们来制造全原先的氨基酸。西雅图亚利桑那医该大学的有机体微有机体学家 David Baker 知道："深度修习早就全然偏离我的小两组来进行氨基酸设计者的方的单"，他是设计者氨基酸以及近据资料分析其在结构上教育领域的主导者。他的的团队与近值微有机体学家 Minkyung Baek 主导了研发 RoseTTAFold 的临时工。

Baker 的的团队让 AlphaFold 和 RoseTTAFold 来"hallucinate (变身) "原先的氨基酸。深入研究临时工人员偏离了计算机系统示例，以便在等价随机的残基多肽时，的软件将对其来进行最佳化，直到它们十分相似神经系统的网络所标识的氨基酸。

憧憬当中的氨基酸：将神经系统的网络近据资料分析的氨基酸在结构上与仅仅在结构上来进行相比较的图形

2021年12年初，Baker 和他的同事调查结果知道在微有机体当中表达了129个这些 hallucinated 的氨基酸，并辨认出其当中左右五分之一的氨基酸接合成十分相似其近据资料分析的在结构上。Baker 知道："这似乎是第一个断言，你可以原则上这些的网络来设计者氨基酸。他的的团队从前早就原则上这种原先方法来设计者要用依赖于的事情的氨基酸，例如催化一个特定的化学反应，原先方法是指定负责所须要基本功能的残基，让计算机系统来设计者其余部分。"

Alphafold计算机系统系统早就近据资料分析的四种氨基酸在结构上的动画版

四个氨基酸"hallucination"的值得注意。在每个值得注意当中，AlphaFold都时会呈现一个随机的残基多肽，近据资料分析在结构上，并偏离多肽，直到的软件坚强地近据资料分析它将时会接合成一个具有明确的贴图在结构上的氨基酸。黄色表示近据资料分析的准确性 (紫色表示更加低的准确性，黄色和浅蓝色到深蓝色表示更加极低的准确性) 。为了清晰起见，初始帧不太似乎放慢了速度。 解开AlphaFold

当 DeepMind 披露其 AlphaFold 示例时，Ovchinnikov 想较好地探究该物件的临时工方法。在几天仅只，他和包含Steinegger在内的近值有机体学同事确立了一个原是 ColabFold 的其网站，允许任何人向 AlphaFold 或 RoseTTAFold 送交氨基酸多肽并获得在结构上近据资料分析。Ovchinnikov 想象他和其他科学研究将原则上 ColabFold 试图"突破" AlphaFold，例如，通过提供者关于抗病毒氨基酸多肽趋同直系亲属的虚假近据资料。通过这样要用，Ovchinnikov 决心他能断定该的网络是如何学时会近据资料分析在结构上的。

事实断言，大多近原则上 ColabFold 的深入研究临时工人员只是想想得到一个氨基酸在结构上。但其他深入研究临时工人员将其作为一个应用软件，删减 AlphaFold 的转换成，以解决问题原先的运用。"我就让时会有各种类型的网络攻击，"Jumper知道。

到目前为止，最流行的网络攻击是在氨基酸酶上原则上该物件，该酶由多个交互作用的；还有通常是相互交织的；还有氨基酸两组成。就像核下端酶一样，巨噬细胞当中的许多氨基酸在与多个氨基酸氨基酸形成酶时无论如何。

AlphaFold主旨近据资料分析单个氨基酸的形状，其培训全然由此类氨基酸两组成。但该的网络看来不太似乎探究了一些关于酶如何接合在独自一人的知识。AlphaFold 的示例披露天后，东京医该大学的氨基酸有机体近据资料学家 Yoshitaka Moriwaki 在Instagram上表示，如果将两个氨基酸多肽与长相互连接多肽缝合在独自一人，它可以精准近据资料分析它们二者之间的交互作用。Baek 很快一个人了另一个从研发 RoseTTAFold当中收集到的近据资料分析酶的技巧。

ColabFold 后来加入了近据资料分析酶的意志力。而在2021年10年初，DeepMind 披露了一个原是 AlphaFold-Multimer 的更原先，与前者有所不同，它是最初针对氨基酸酶来进行培训的。Jumper 的的团队将其用于 PDB 当中的近千个酶，并辨认出它近据资料分析了左右70%的未知氨基酸-氨基酸交互作用。

这些物件不太似乎在为了让深入研究临时工人员辨认出潜在的原先氨基酸帮手。Elofsson 的的团队原则上 AlphaFold 近据资料分析了65000个趋同氨基酸对的在结构上，这些氨基酸对根据科学实验近据资料被怀疑有交互作用。Baker主导的一个的团队原则上 AlphaFold 和 RoseTTAFold 来模拟基本上每一对由菌种字节的氨基酸二者之间的交互作用，辨认出了100多个基本上未知的酶。Elofsson 知道，这样的筛选只是一个起点。它们在近据资料分析一些氨基酸选取方面要用得良好，相当多是那些稳定的氨基酸选取，但在标识更多的也就是说交互作用方面却很不便。"Elofsson 知道："因为它看起来极好非常这样一来它是时是确的。你所须要一些科学实验近据资料来断言你是时是确的。"

Kosinski 知道，核下端酶的临时工是一个良好的值得注意，知道明近据资料分析和科学实验近据资料可以独自一人临时工。"这不像是我们把所有的30个氨基酸，塞进 AlphaFold，然后想得到在结构上出来"。为了把近据资料分析的氨基酸在结构上放在独自一人，该的团队原则上了核下端酶的贴图图像，这些图像是用一种叫要用低温自旋断层扫描的低温电磁学形的单俘获的。在一个值得注意当中，必需断定氨基酸接近程度的科学实验辨认出了该酶的两个两区别于二者之间存在令人惊讶的交互作用，AlphaFold 的建模随后推测了这一点。

多肽网关：趋同核下端酶的两个视图辨识它是如何嵌入核膜的

Kosinski认为该的团队目前的核下端酶地图是深入研究核下端酶如何运作 (以及它在性疾病当中如何失灵) 的科学实验和模拟的起点。

AlphaFold的局限性

对于 AlphaFold 取得的所有方面，科学研究们知道，不可忽视的是要吻合它的局限性；还有相当多是因为那些不多才多艺近据资料分析氨基酸在结构上的深入研究临时工人员原则上它。

试图将 AlphaFold 用于破坏氨基酸自然在结构上的各种基因突变，包含与一时期乳腺癌有关的基因突变，推测该的软件不具备近据资料分析氨基酸原先基因突变结果的意志力，因为不时会与趋同有关的多肽可供深入研究。

AlphaFold 的团队从前早就重新考虑如何设计者一个神经系统的网络来处理更进一步原先的基因突变。Jumper 可不计，这将所须要的网络较好地近据资料分析一个氨基酸如何从其未接合时是常转成接合时是常。费城哥伦比亚医该大学的近值昆虫学家 Mohammed AlQuraishi 知道，这似乎所须要只仰赖它所学的氨基酸物理学知识来近据资料分析在结构上的的软件。他知道："我们热衷的一件事是在不原则上趋同近据资料的情况从单一多肽来进行近据资料分析。这是一个关键的问题，似乎仍争论不休。"

AlphaFold 也被设计者为近据资料分析单一在结构上，尽管它不太似乎被黑客解开了而今一个。但是许多氨基酸具有多种构象，这似乎对它们的基本功能很不可忽视。"Schueler-Furman 知道："AlphaFold 很难真时是处理更进一步那些可以在有所不同构象当中换用有所不同在结构上的氨基酸。而且近据资料分析是针对孤立的在结构上，而许多氨基酸与共价键如 DNA 和 RNA、脂肪分子会和矿物质如铁独自一人无论如何。Elofsson 知道："我们仍然发挥作用共价键，我们发挥作用关于氨基酸的其他一切。"

AlQuraishi 知道，研发这些下一代的神经系统的网络将是一个极大的同样。AlphaFold 依赖于几十年的深入研究，这些深入研究产生了氨基酸的科学实验在结构上，的网络可以从当中修习。目前很难获得如此大量的近据资料来捕捉氨基酸凝聚态，或者可以与近万亿个大分子会交互作用的氨基酸的在结构上。Jumper 补足知道，PDB 包含氨基酸与其他分子会交互作用的在结构上，但这只是看到化学重要性的一小部分。

深入研究临时工人员认为，他们所须要整整来断定如何最好地原则上 AlphaFold 和涉及的 AI 物件。AlQuraishi 认为这与电视台的一时期有十分相似，曾经一些节目是由广播电台中学教师简单地阅读原先闻。"我认为我们时会辨认出我们还不时会想到的在结构上的原先运用。"

AlphaFold 革命的起点在哪里，谁也知道可不。Baker 知道："事情变动得过慢了，明年我们时会看到原则上这些物件取得的真时是的新发展"。EMBL-EBI 的近值昆虫学家 Janet Thornton 认为 AlphaFold 仅有的阻碍之一似乎只是知道服昆虫学家对来自近值和理论原先方法的见解更加由此可知放"，她知道："对我来知道，革命是思维方的单的偏离。"

AlphaFold 革命促使了 Kosinski 的大憧憬。他想象 AlphaFold 很感兴趣的物件不仅可以用来为单个氨基酸和酶建模，而且可以为整个巨噬细胞器甚至巨噬细胞建模，直至单个氨基酸分子会的水平。"这是我们在更进一步几十年里将遵循的憧憬。"

简介：

Callaway E. What's next for AlphaFold and the AI protein-folding revolution. Nature. 2022 Apr;604(7905):234-238. doi: 10.1038/d41586-022-00997-5.

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