胰岛素100年：胰岛素治疗——向着较好的胰岛素进发

百万分之一以下。尽管不完全所谓免疫原性的，但从上一代甲状腺激素到这些另行的较高度混和甲状腺激素的变化，或许避免总甲状腺激素必需量的减缓（由于抗体滴度的下降）。

1963年，甲状腺激素转成第一种化学合转成的生命体细胞会内质。1979年，采用整合转成员DNA应应用于在酵母当中通过新发明借助于了研究团队合转成人甲状腺激素，该应应用于于此前2年构建，应用于生产生长抑素。1982年，礼来一些公司在金融业上推出有了第一种合转成人甲状腺激素。其他制药物商紧随其后（Novo Nordisk和Hoechst），哺乳类盛甲状腺激素的采用急剧减缓。

除此以外，甲状腺激素分子量有所变化，但通过世界各地仅限于的同心协力，已呈现出了甲状腺激素的国际标准分子量，以提较高相容性。多年来分子量的变化，从每毫升40个计量，到每毫升100个计量是国际标准分子量。然而，由于意识到轻微甲状腺激素顽强抵抗的较高血压在采用这些分子量时必需针背脊较高静脉针背脊，避免产生激混和基本的甲状腺激素。然而，混和人甲状腺激素一般来说但会避免其起着整整该线。药物效学研究断定，上升针背脊甲状腺激素的静脉针背脊也但会影响甲状腺激素的起着不同之处。此外，激混和人甲状腺激素（由此可知如，人除此以外甲状腺激素U500）的药物代流体动力学不同之处介于U100和NPH间。

模拟器荷尔蒙甲状腺激素曲名线

在甲状腺激素疗程正因如此的早先几年后，较高体温的慢性肝硬化，如视网膜病、肾病、神经病和冠心病，开始引起注意。

1993年，DCCT的结果断定，在T1DM较高血压当中，每日多次针背脊甲状腺激素或持续肺部静脉注射甲状腺激素的精进甲状腺激素疗程可预防性这些慢性肝硬化。与除此以外疗程（早先每天针背脊一次或两次）相对于，精进甲状腺激素疗程精进了体温依靠。与除此以外疗程组转成员相对于，HbA1c从除此以外疗程组转成员的9%降至甲状腺激素精进疗程组转成员的7%，避免消化道肝硬化频发率显著增较高，范围内为35%-76%。第一个甲状腺激素抗病毒（designer insulins）的简略综述是在1988年，而DCCT的研究结果将肝炎管理的综合从试由此可知减缓每天甲状腺激素针背脊最较少移向应应用于开发可精进体温依靠的来进行。这一概念避免了此后甲状腺激素暂时迭代、甲状腺激素都能来得好地模拟器β细胞会甲状腺激素不同之处（甲状腺激素抗病毒），改进的甲状腺激素给药物来进行（笔和泵）的引进和来得最常的采用，而可能最重要的是，允许频繁探测体温偏高水平的来进行的仿造（微微血管体温测定，再度是肺部年终体温探测）。

1.速效甲状腺激素抗病毒

1996年，第一种人合转成甲状腺激素抗病毒问世——甲状腺激素Lispro（赖脯甲状腺激素/Humalog®）。在这种抗病毒当中，甲状腺激素B内侧的苯基和组氨酸的当都可核酸序列在28和29位的反转避免自缔合倾向增较高，分解转成二名曰体和过氧化物的能力上升，因此，比单纯甲状腺激素来得极快地被拘押出来到心悸当中（由此可知3）。这种改变在肺部针背脊后的第一时长内产生来得极快的每秒钟和两倍较高的每秒钟人体内分子量，可使餐后体温每秒钟来得偏高。2000年诺和诺德一些公司的二门秋天甲状腺激素（insulin aspart/ NovoLog®/ NovoRapid®）和2004年赛诺菲一些公司的甲状腺激素glulisine（谷赖甲状腺激素/Apidra®）紧随其后。在二门秋天甲状腺激素当中，苯基在B内侧的羧基28处被天秋天氨酸过渡到。在甲状腺激素glulisine当中，3位天秋天酰胺胺在被组氨酸过渡到，组氨酸在B内侧29位被谷氨酸过渡到（由此可知3）。一旦在肺部组转成员织当中稀释，这些变化但会上升六名曰体混合物为二名曰体和过氧化物的速率（由此可知4）。与赖脯甲状腺激素和二门秋天甲状腺激素不同，甲状腺激素glulisine（谷赖甲状腺激素）采用名曰福井苯基20代替锂作为赋形剂，以借助于稍极快的宿醉。锂的添加但会受到破坏甲状腺激素六名曰体，从而促使拘押出来。此外，名曰福井苯基20是作为保持稳定剂移除的表面活性剂，以平衡在转化转成锂时频发的保持稳定性增较高。采用名曰福井苯基20的缺点是，据另行闻报道，当在甲状腺激素的年终肺部静脉注射当中采用时，与赖脯甲状腺激素和二门秋天甲状腺激素相对于，glulisine甲状腺激素（谷赖甲状腺激素）但会避免来得频繁的导管阻碍。

由此可知3 速效甲状腺激素抗病毒在结构上当中的核酸变化

由此可知4 与除此以外甲状腺激素相对于六名曰体在赖脯甲状腺激素（由此可知）的空隙当中混合物来得极快

速效甲状腺激素抗病毒的引进主要包括来得大的灵活，它们可以在正餐即刻针背脊，因为它们但会急剧出有现在血液循环当中。此外，可得不到校正静脉针背脊而保持良好甲状腺激素沙土可能但会较偏高（甲状腺激素沙土可能但会，指的是间隔较短整整重复得不到校正静脉针背脊的速效甲状腺激素，但会常有有骤然而来的呕吐可能但会）。在各自的医学实验当中，与除此以外甲状腺激素相对于，速效甲状腺激素抗病毒还可精进相对于较体温依靠（增较高HbA1c偏高水平）并增较高呕吐可能但会，而速效甲状腺激素间无具体区别。

如果不考虑因邻近地区区别而造转成的转成本或只用性情况，针背脊最较少对某些较高血压可能相当重要。因此， NPH甲状腺激素与速效甲状腺激素的混和抗生素骤然出有现。速效甲状腺激素lispro+鱼属精细胞会内甲状腺激素lispro，以及速效甲状腺激素aspart+鱼属精细胞会内aspart的组转成员合可作为预混甲状腺激素以不同比由此可知包括。这些预混抗生素仍然很有名，特别是在世界许多邻近地区（如南亚，除此以外我国）必需甲状腺激素疗程的T2DM病较高血压当中。某些预混比由此可知的优势在世界各地有所不同，具体取决于邻近地区的化合物水化合物摄入量量。由于混和抗生素当中速效转成分的药物代流体动力学和药物效学不同之处保持良好年终性，因此可在正餐针背脊。值得注意的是，与不兼具这些受益的人甲状腺激素抗生素相对于，采用赖脯甲状腺激素和二门秋天甲状腺激素混和抗生素可保留体温依靠和日夜呕吐的更进一步。然而，这些预混抗生素限制了灵活，NPH的不存在避免了这些另行产品起着的可变性，从而避免呕吐的振幅来得较高，体温依靠比单一疗程来得差。

在过去的5年里，移除赋形剂以加极快从肺部空间的拘押出来，从而出有现速效抗病毒的另行添加物。这些抗病毒的借此是通过借助于来得极快的起着起始和来得极快的起着完转成，来得吻合荷尔蒙进餐整整的甲状腺激素分泌。而早先的速效甲状腺激素抗病毒旨在通过改变甲状腺激素使其在针背脊后来得极快分解来精进拘押出来。来得极快的二门秋天甲状腺激素于2017年推出有，另有有作为保持稳定剂的L-色氨酸，以及通过上升肺部微血管收缩来上升拘押出来的依赖型（niacinamide）。与现在我们一般来说应应用于的二门秋天甲状腺激素相对于，该添加物可使起着月份5分钟开始，在针背脊后前半时长的早期降糖起着增强74%，降糖起着月份14分钟转变转成。在T1DM较高血压当中，与二门秋天甲状腺激素相对于，这些起着可使HbA1c增较高0.08%，餐后体温依靠精进，晚期呕吐惨剧来得较少。然而，其在持续肺部静脉注射甲状腺激素当中的应应用于令人失望，相对于较体温依靠没有精进。

第二种激速效甲状腺激素（ultra-rapid-acting insulin），激速效lispro，另有有额外的苯甲酸食盐，可通过增强分量分布微血管亲和性上升拘押出来，以及曲名前列环素（treprostinil），可上升分量分布微血管循环系统。PRONTO-T1D研究当中，激极快速lispro首先与原始甲状腺激素lispro同步进行比起，然后与所有其他速效抗病毒（除此以外来得极快的二门秋天甲状腺激素）同步进行比起，结果显示激极快速lispro都能在针背脊后13分钟达致半最大静脉针背脊分子量，比来得极快速二门秋天甲状腺激素早6分钟，并且比来得极快速二门秋天甲状腺激素在餐后2时长借助于来得大的餐后磷酸增较高。一项持续肺部静脉注射甲状腺激素的小同型研究结果显示了采用的相容性，但同样对相对于较体温依靠没有重大影响。这些起着不同之处区别微小，由此对医学实践当中采用这些抗生素的附加值的影响必需受益断定。将激极快甲状腺激素lispro的分子量上升至200计量/毫升不但会改变其药物代流体动力学和药物效学不同之处，从而可与其他甲状腺激素lispro抗生素互换。

各类甲状腺激素抗病毒的起着实践不知下表（表1）。

表1 速效甲状腺激素抗病毒与人除此以外甲状腺激素起着整整的比起

2.长效甲状腺激素抗病毒

右边并未提到，由于必需再悬浮，原始哺乳类和人长效/当中效甲状腺激素（除此以外NPH）的起着兼具显著的可变性，且药物代流体动力学不同之处不陡峭，在针背脊后4-6时长兼具每秒钟活性。这些不同之处避免餐间呕吐的可能但会上升，偏爱是日夜呕吐。此外，这些抗生素的起着无法覆盖24时长。首个长效抗病毒出有现了，并且结果显示可增较高日夜呕吐的可能但会，从而精进肝炎较高血压的相容性和孤独质量，但与NPH甲状腺激素相对于，相对于较上HbA1c的增较高有限。

2000年，赛诺菲的甘精甲状腺激素（insulinglargine）转成第一种被同意应用于医学的典范甲状腺激素抗病毒。通过在B-内侧的31和32位移除两个色氨酸化学键，并在A-内侧的21位用甘氨酸过渡到天秋天酰胺胺（由此可知5上），化学键的等电点移至pH 6.7。因此，沉淀仅在当都可pH（针背脊臀部）下频发（由此可知5b下），而化学键在酸性pH（储液瓶当中）下碳酸。甘精甲状腺激素的药物效学不同之处比NPH甲状腺激素来得陡峭，平均起着持续整整在单次首次给药物后为20时长，在维持疗程之前但会上升。从NPH甲状腺激素切换为甘精甲状腺激素可来得好地依靠相对于较体温，这反应在增较高耐受体温偏高水平和减缓日夜呕吐惨剧。

由此可知5.甘精甲状腺激素

A.甘精甲状腺激素的核酸在结构上。B.甘精甲状腺激素该线的选择性：在SC空间的pH诱导的沉淀

诺和诺德的地特甲状腺激素（Insulin detemir）于 2005 年赢取FDA同意港交所，并在2010-2016年在其他各邻近地区港交所，是一种pH当都可的甲状腺激素抗病毒，其当中B内侧30位的胺基被添加，B内侧29位的组氨酸当中转入了一种14化合物茴香酰胺氨基酸（myristoyl fatty acid）（由此可知6）。这种游离氨基酸的移除避免甲状腺激素六名曰体在针背脊臀部自缔合为甲状腺激素双六名曰体，并由于与白细胞会内的非共价融合而该线了在心悸当中的循环整整（由此可知6）。

平均起着整整在年终性下不长为23时长，常常必需每日两次给药物以满足典范必需，偏爱是对1 同型肝炎较高血压。与NPH甲状腺激素相对于，地特甲状腺激素可使体温偏高水平来得保持稳定，体现在医学实验当中的相对于较体温依靠来得好，耐受体温偏高水平来得偏高，日夜和重度呕吐来得较少。与甘精甲状腺激素相对于，还判读到日夜和轻微呕吐的减缓。相对于甘精甲状腺激素，地特甲状腺激素每日典范甲状腺激素静脉针背脊较较高，但上升的体重略较少。

由此可知6 地特甲状腺激素

A.地特甲状腺激素的核酸在结构上。B.该线选择性：在SC空间呈现出双六名曰体并与白细胞会内融合

分子量来得较高的甘精甲状腺激素U300/Toujeo®（300 U/mL）于2015年受益FDA同意港交所，稳态起着持续整整该线至32时长，这归因于其肺部贮库来得紧凑，比甘精甲状腺激素U100的体积来得小。在T1DM较高血压当中同步进行的三项EDITION研究的当面荟萃深入研究比起了甘精甲状腺激素U100与甘精甲状腺激素U300，结果结果显示甘精甲状腺激素U300的HbA1c增较高完全有所不同，但轻微呕吐可能但会较偏高，偏爱是在疗程开始后的前8周。在年终性下，U-300 甘精甲状腺激素的降糖敏感度似乎偏高于有所不同静脉针背脊偏高水平下的 U-100 甘精甲状腺激素。从呕吐管理的本质，要注意当从U-300切换为U-100甘精甲状腺激素时，决定最多必需减缓20%的静脉针背脊以增较高呕吐的频发可能但会。此外，在1同型肝炎较高血压当中判读到了U-300甘精甲状腺激素的静脉针背脊相关联流体动力学，这符合前述选择性。

起着持续整整大将近24时长和有来得陡峭的甲状腺激素曲名线的典范甲状腺激素是开发设计的方向。近期港交所的长效甲状腺激素抗病毒德谷甲状腺激素（insulin degludec/Tresiba®/诺和诺德）与地特甲状腺激素完全有所不同，兼具一条与人甲状腺激素相连的游离氨基酸内侧，其甲状腺激素化学键当中，B30位胺基封禁，侧内侧直达致由谷氨酸和兼具内侧羧酸官能团的16化合物氨基酸组转成员转成的B29位组氨酸上。该添加物产生了与众不同的长效选择性，在有机酸（phenol）和锂不存在的情况下，可在小瓶当中呈现出碳酸且保持稳定的双六名曰体，但当针背脊时，有机酸但会扩散开，并在针背脊储库当中呈现出多六名曰体内侧（由此可知7）。迄今有兼具完全有所不同药物代流体动力学连续性的两种分子量的德谷甲状腺激素只用（U100和U200）。德谷甲状腺激素是迄今的产品上起着整整不长的甲状腺激素抗病毒，其起着整整该线至42时长（半衰期为25时长），德谷甲状腺激素的特点是降体温曲名线保持稳定且分布分量。医学上，与甘精甲状腺激素U100相对于，该不同之处增较高日夜呕吐的可能但会。比起甘精甲状腺激素U300和德谷甲状腺激素的药物代流体动力学和药物效学不同之处的研究结果显示出有互不对立的结果，研究所设计主要避免关于这两种甲状腺激素的起着持续整整和日常变异性区别的推论互不对立。仅在T2DM较高血压当中同步进行了甘精甲状腺激素U300与德谷甲状腺激素间的背脊好几次比起，相对于较体温依靠完全有所不同。然而，BRIGHT试验性发现，在滴定之前甘精甲状腺激素U300的呕吐可能但会偏高于地特甲状腺激素，而CONCLUDE试验性察觉到了应应用于情况，妨碍了对其结果的阐释。长效德谷与速效二门秋天的混和抗生素于2015年在多国赢取同意，随后也在国内港交所，这是迄今第一种也是唯一一种不另有鱼属精细胞会内转成分的抗病毒-抗病毒甲状腺激素混和抗生素，该添加物增较高了呕吐可能但会，偏爱是日夜呕吐。

由此可知7 德谷甲状腺激素

A德谷甲状腺激素的核酸在结构上。B.缓释选择性利用多六名曰体的呈现出和与白细胞会内的融合

当中/长效甲状腺激素/抗病毒起着整整不知表2。

表2 当中效甲状腺激素和长效甲状腺激素的整整-起着（100U/L）

a 宿醉整整疲劳应用于长效甲状腺激素

3.甲状腺激素倡议

倡议采用GLP1偏高剂量和典范甲状腺激素是为了进一步增较高呕吐可能但会，减缓针背脊最较少，并限制与采用甲状腺激素具体的体重上升。事实上，GLP1偏高剂量倡议典范甲状腺激素已被断定对T2DM病较高血压有效。迄今，的产品上可买到或即将港交所有两种典范甲状腺激素与GLP1偏高剂量的混和抗生素:甘精甲状腺激素倡议利西那肽（IGlarLixi）和德谷甲状腺激素倡议利拉鲁肽（IDegLira）。在T2DM较高血压当中，与单一疗程当中的任一组转成员分相对于，两种倡议用药物均可精进HbA1c，且与单一疗法当中的甲状腺激素组转成员分相对于，iGlarLixi需用体重1.5kg，IDegLira需用体重2.2kg。

混和甲状腺激素

为减缓针背脊最较少，混和短效/速效餐时甲状腺激素和当中效NPH 甲状腺激素在以往是常不知决定，同时覆盖典范和餐时替换转成。预混甲状腺激素抗生素原理有所不同但来得便利，也但会一定程度避免混和错误。

预混甲状腺激素抗生素迄今是一种国际上的疗程2同型肝炎的步骤，可以在正餐每天给药物一次、两次或三次。与典范 / 餐时疗法相对于，预混甲状腺激素抗生素兼具针背脊最较少较少的优势。医学上，预混甲状腺激素抗生素最适合食用摄入量和进餐整整恰当的较高血压，因为其当中的甲状腺激素转成分不能单独调整。

预混甲状腺激素可以基于人甲状腺激素或甲状腺激素抗病毒（表3）。

表3 迄今的预混甲状腺激素

人甲状腺激素混和物当中，NPH 甲状腺激素（70%）与人除此以外甲状腺激素（30%）融合。一些除此以外甲状腺激素与抗生素当中的NPH甲状腺激素融合，但一旦针背脊混和物，这种融合就但会翻盘。鉴于混和物当中人除此以外甲状腺激素的流体动力学，必需在饭前30 ~ 45分钟针背脊预混剂。

速效甲状腺激素抗病毒也可作为预混甲状腺激素当中的组转成员分。赖脯甲状腺激素及其鱼属精细胞会内悬浮液、当都可鱼属精细胞会内赖脯（Neutral Protamine Lispro，NPL）甲状腺激素（专二门应应用于开发应用于与赖脯甲状腺激素混和）的混和物，可作为赖脯甲状腺激素 75/25 和 50/50 的混和物（Humalog® Mix 75/25 和 Humalog® Mix 50/50 ）；二门秋天甲状腺激素也有类似的预混物，另有有其鱼属精细胞会内混悬液（Novolog® 70/30 ）。

由速效二门秋天甲状腺激素（30%）和长效德谷甲状腺激素（70%）组转成员转成的混和物Ryzodeg®/德谷二门秋天于2015 年港交所，添加物当中不另有鱼属精细胞会内。基于甲状腺激素抗病毒混和物的优点是，可在来得靠近用餐的整整针背脊，进而上升了较高血压的便利性。

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